相關

在血液或體液內(nèi)除Ig分子外，還發(fā)現(xiàn)另一族參予免疫效應的大分子，稱為補體分子。發(fā)現(xiàn)在新鮮免疫血清內(nèi)加入相應細菌，無論進行體內(nèi)或體外實驗，均證明可以將細菌溶解，將這種現(xiàn)象稱之為免疫溶菌現(xiàn)象。如將免疫血清加熱60°C30分鐘則可喪失溶菌能力。進一步證明免疫血清中含有二種物質(zhì)與溶菌現(xiàn)象有關，即對熱穩(wěn)定的組分稱為殺菌素，即抗體（complement，C）。其后又證實了抗各種動物紅細胞的抗體加入補體成分亦可引起紅細胞的溶解現(xiàn)象。自此建立了早期的補體概念。即補體為正常血清中的單一組分，它可被抗原與抗體形成的復合物所活化，產(chǎn)生溶菌和溶細胞現(xiàn)象。而單獨的抗體或補體均不能引起細胞溶解現(xiàn)象。

補體系統(tǒng) - 組分

補體系統(tǒng)

由于蛋白質(zhì)化學和免疫化學技術(shù)的進步，自血液中分離、純化補體成分成功，

已證明補體是單一成分的論點是不正確的，它是由三組球蛋白大分子組成。即*組分是由9種補體成分組成，分別命名為C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9。其中C1是由三個亞單位組成，命名為Clq、Clr、Cls，因此*組分是由11種球蛋白大分子組成。發(fā)現(xiàn)一些新的血清因子參予補體活化，但它們不是經(jīng)過抗原抗體復合物的活化途徑。而是通過旁路活化途徑。這此些因子包括B因子、D因P因子，它們構(gòu)成補體的第二組分。其后又發(fā)現(xiàn)多種參矛控制補體活化的抑制因子或滅活因子，如CI抑制物、I因子、H因子、C4結(jié)合蛋白、過敏毒素滅活因子等。這些因子可控制補體分子的活化，對維持補體在體內(nèi)的平衡起調(diào)節(jié)作用，它們構(gòu)成了補體的第三組分。

由于補體活化另一途徑的深入研究，對補體系統(tǒng)的生物學意義有了新的識別，從而打破了對補體的傳統(tǒng)觀點，建立了新的概念。即補體系統(tǒng)是由將近20多種血清蛋白組成的多分子系統(tǒng)，具有酶的活性和自我調(diào)節(jié)作用。它至少有二種不同的活化途徑，其生物學意義不僅是抗體分子的輔助或增強因子，也具有獨立的生物學作用，對機體的防御功能、免疫系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)以及免疫病理過程都發(fā)揮重要作用。

1968年世界衛(wèi)生組織（WHO）的補體命名委員會對補體進行了統(tǒng)一命名。分別以C1-C9命名，1981年對新發(fā)現(xiàn)的一些成分和因子也進行了統(tǒng)一命名。每一補體的肽鏈結(jié)構(gòu)用希臘字母表示，如C3a和β鏈等。每一分子的酶解斷片可用小寫英文字母表示如C3a和C3b等酶解斷片，具有酶活性分子可在其上畫橫線表示之，如C1為無酶活性分子，而C1為有酶活性分子。對具有酶活性的復合物則應用其斷片表示，如C3轉(zhuǎn)化酶可用C4B，2a表示。

補體分子是分別由肝細胞、巨噬細胞以及腸粘膜上皮細胞等多種細胞產(chǎn)生的。其理化性質(zhì)及其在血清中的含量差異甚大。全部補體分子的化學組成均為多糖蛋白，各補體成分的分子量變動范圍很大，其中C4結(jié)合蛋白的分子量zui大，為55萬，D因子分子量zui小僅為2.3萬。大多數(shù)補體成分的電泳遷移率屬β球蛋白，少數(shù)屬a球蛋白及γ球蛋白。血清中補體蛋白約占總球蛋白的10%，其中含量zui高的為C3，約含1mg/ml，而D因子僅含1μg/ml，二者相差約千倍。人類某些疾病其總補含量或單一成分含量可發(fā)生變化，因而對體液中補體水平的測定，或組織內(nèi)補體定位觀察，對一些疾病的診斷具有一定意義。

補體系統(tǒng) - 類型

經(jīng)典激活（classicalpathway）補體在溶菌或溶血反應時被激活的過程中，11種成分可分為3個功能單位，即①識別單

位：包括C1q、C1r、C1s；②活化單位：包括C2、C3、C4，③膜攻擊單位：包括C5、C6、C7、C8和C9。同一功能單位的補體成分彼此間有化學親和性，激活后可相互結(jié)合在一起，共同執(zhí)行使細胞溶解這一生物學功能。因此，補體的經(jīng)典激活途徑可分為識別、活化和膜攻擊3個階段。這3個階段一般在靶細胞膜的3個不同部位進行。補體在激活過程中C2、C3、C4、C5均分別裂

解成2個或2個以上的片段，分別標以a、b等符號，如 C3a、C3b、C3c等。其中C2a、C3b、C4b、C5b直接或間接結(jié)合在靶細胞上，以固相的形式參與溶細胞過程，C3a、C游離在液相。補體在激活過程中， C5、C6、C7經(jīng)活化后還可聚合成 C567．并與C3a、C一起發(fā)揮特殊的生物學功能。（圖1）

替代激活

替代激活途徑（alternative pathway）是直接由C3開始的補體激活途徑。此途徑既不需要抗原-抗體復合物，也不需激活C1、C2和C4。由于早年認為備解素是替代激活途徑的主要成分，所以也稱為備解素途徑。參與替代激活途徑的成分有多種（圖2）。

凝集素激活

凝集素激活途徑（lectin pathway）是由炎癥期產(chǎn)生的蛋白與病原體結(jié)合啟動激活,同旁路激活途徑（alternative pathway）一樣，無需依賴抗體（antibody independent）。與旁路途經(jīng)不同的是，雖不需激活C1(即與抗體FC位點結(jié)合形成C1qr2s2），但與經(jīng)典途徑一樣，仍需進行C2和C4的激活，再進行C3（即C4b2a3b）。

補體系統(tǒng) - 激活途徑

補體系統(tǒng)各成分通常多以非活性狀態(tài)存在于血漿之中，當其被激活物質(zhì)活化之后， 才表現(xiàn)出各種生物學活性。補體系統(tǒng)的激活可以從C1開始；也可以越過C1、C2、C4，從C3開始。前一種激活途徑稱為經(jīng)典途徑（classical pathway），或傳統(tǒng)途徑。“經(jīng)典”，“傳統(tǒng)”只是意味著人們早年從抗原體復合物激活補體的過程來研究補體激活的機制時，發(fā)現(xiàn)補體系統(tǒng)是從C1開始激活的連鎖反應。從種系發(fā)生角度而言，旁路途徑是更為古老的、原始的激活途徑。從同一個體而言，在尚未形成獲得性免疫，即未產(chǎn)生抗體之前，經(jīng)旁路途徑激活補體，即可直接作用于入侵的微生物等異物，作為非特異性免疫而發(fā)揮效應。由于對旁路途徑的認識，遠遠晚在經(jīng)典之后，加上人們先入為主觀念，造成了命名的不合理。

經(jīng)典途徑

參與補體經(jīng)典激活途徑的成分包括C1-C9。按其在激活過程中的作用，人為地分成三組，即識別單位（Clq、Clr、Cls）、活化單位（C4、C2、C3）和膜攻擊單位（C5-C9），分別在激活的不同階段即識別階段、活化階段和膜功擊階段中發(fā)揮作用。

（一）識別階段

Clq：Clq分子有6個能與免疫球蛋白分子上的補體結(jié)合點相結(jié)合的部位。當兩個以上的結(jié)合部位與免疫球蛋白分子結(jié)合時，即Clq橋聯(lián)免疫球蛋白之后，才能激活后續(xù)的補體各成分IgG為單體，只有當其與抗原結(jié)合時，才能使兩個以上的IgG分子相互靠攏，提供兩個以上相鄰的補體結(jié)合點不能與Clq接觸，只有當IgM與抗原結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型改變，暴露出補體結(jié)合部位之后，才能與Clq結(jié)合。一個分子的IgM激活補體的能力大于IgG。Clq與補體結(jié)合點橋聯(lián)后，其構(gòu)型發(fā)生改變，導致Clr和Cls的相繼活化。

Clr:Clr在C1大分子中起著連接Clq和Cls的作用。Clq啟動后可引起Clr構(gòu)型的改變，在活性的Clr,后者可使Cls活化。

Cls:Clr使Cls的肽鏈裂解，其中一個片段Cls具有酯酶活化，即CI的活性。此酶活性可被C1INH滅活。

在經(jīng)典途徑中，一旦形成Cls，即完成識別階段，并進入活化階段。

（二）活化階段

CI作用于后續(xù)的補體成分，至形成C3轉(zhuǎn)化酶（C42）和C5轉(zhuǎn)化酶（C423）的階段。

C4：C4是CI的底物。在Mg2 存在下，CI使C4裂解為C4a和C4b兩個片段，并使被結(jié)合的C4b迅速失去結(jié)合能力。CI與C4反應之后能更好地顯露出CI作用于C2的酶活性部位。

C2：C2雖然也是CI的底物，但CI先在C4作用之后明顯增強了與C2的相互作用。C2在Mg2 存在下被CI裂解為兩個片段C2a和C2b。當C4b與C2a結(jié)合成C4b2b(簡寫成C42)即為經(jīng)典途徑的C3轉(zhuǎn)化酶。

C3：C3被C3轉(zhuǎn)化酶裂解在C3a和C3b兩個片段，分子內(nèi)部的疏酯基（-S-CO-）外露，成為不穩(wěn)定的結(jié)合部位。硫酯基經(jīng)加水分解，成為-SH和-COOH也可與細菌或細胞表面的-NH2和-OH反應而共價結(jié)合。因此，C3b通過不穩(wěn)定的結(jié)合部位，結(jié)合到抗原抗體復合物上或結(jié)合到C42激活C3所在部位附近的微生物、高分子物質(zhì)及細胞膜上。這點，對于介導調(diào)理作用和免疫粘附作用具有重要意義。C3b的另一端是個穩(wěn)定的結(jié)合部位。C3b通過此部位與具有C3b受體的細胞相結(jié)合。C3b可被I因子滅活。C3a留在液相中，具有過敏毒素活性，可被羥肽酶B滅活。

（三）膜攻擊階段

C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5后，繼而作用于后續(xù)的其他補體成分，zui終導致細胞受損、細胞裂解的階段。

C5：C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5產(chǎn)生出C和C5b兩個片段。C游離于液相中，具有過敏毒素活性和趨化活性。C5b可吸附于鄰近的細胞表面，但其活性極不穩(wěn)定，易于衰變成C5bi。

C6-C9：C5b雖不穩(wěn)定，當其與C6結(jié)合成C56復合物則較為穩(wěn)定，但此C5b6并無活性。C5b6與C7結(jié)合成三分子的復合物C5b67時，較穩(wěn)定，不易從細胞膜上解離。

C5b67即可吸附于已致敏的細胞膜上，也可吸附在鄰近的，未經(jīng)致敏的細胞膜上（即未結(jié)合有抗體的細胞膜上）。C5b67是使細胞膜受損傷的一個關鍵組分。它與細胞膜結(jié)合后，即插入膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)中。

若C5b67未與適當?shù)募毎そY(jié)合，則其中的C5b仍可衰變，失去與細胞膜結(jié)合和裂解細胞的活性。

C5b67雖無酶活性，但其分子排列方式有利于吸附C8形成C5678。其中C8是C9的結(jié)合部位，因此繼續(xù)形成C5-9，即補體的膜攻擊單位，可使細胞膜穿孔受損。

-不C5b、C6、C7結(jié)合到細胞膜下是細胞膜仍完整無損；只有在吸附C8之后才出現(xiàn)輕微的損傷，細胞內(nèi)容物開始滲漏。在結(jié)合C9以后才加速細胞膜的損傷過程，因而認為C9是C8的促進因子。

旁路途徑

旁路激活途徑與經(jīng)典激活途徑不同之處在于激活是越過了C1、C4、C2三種成分，直接激活C3繼而完成C5至C9各成分的連鎖反應，還在于激活物質(zhì)并非抗原抗體復合物而是細菌的細胞壁成分—脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物質(zhì)。旁路激活途徑在細菌性感染早期，尚未產(chǎn)生特異性抗體時，即可發(fā)揮重要的抗感染作用。

（一）生理情況下的準備階段

在正常生理情況下，C3與B因子、D因子等相互作用，可產(chǎn)生極少量的C3B和C3bBb（旁路途徑的C3轉(zhuǎn)化酶），但迅速受H因子和I因子的作用，不再能激活C3和后續(xù)的補體成分。只有當H因子和I因子的作用被阻擋之際，旁路途徑方得以激活。

C3：血漿中的C3可自然地、緩慢地裂解，持續(xù)產(chǎn)生少量的C3b，釋入液相中的C3b迅速被I因子滅活。

B因子：液相中緩慢產(chǎn)生的C3b在Mg2 存在下，可與B因子結(jié)合形成C3Bb。

D因子：體液中同時存在著無活性的D因子和有活性的D因子（B因子轉(zhuǎn)化酶）。D因子作用于C3bB，可使此復合物中的B因子裂解，形成C3bBb和Ba游離于液相中。C3bBb可使C3裂解為C3a和C3b，但烊際上此酶效率不高亦不穩(wěn)定，H因子可置換C3bBb復合物中的Bb,使C3b與Bb解離，解離或游離的C3b立即被I因子滅活。因此，在無激活物質(zhì)存在的生理情況下，C3bBb保持在極低的水平，不能大量裂解C3，也不能激活后續(xù)補體成分。但是這種C3的低速度裂解和低濃度C3bBb的形成，具有重大意義。可比喻為處于“箭在弦上，一觸即發(fā)”的狀態(tài)。

(二)旁路途徑的激活

旁路途徑的激活在于激活物質(zhì)（例如細菌脂多糖、肽聚糖；病素感染細胞、腫瘤細胞，痢疾阿米巴原蟲等）的出現(xiàn)。激活物質(zhì)的存在為C3b或C3bBb提供不易受H因子置換Bb，不受Ⅰ因子滅活C3b的一種保護性微環(huán)境，使旁路激活途徑從和緩進行的準備階段過渡到正式激活的階段。

（三）激活效應的擴大

C3在兩條激活途徑中都占據(jù)著重要的地位。C4是血清中含量zui多的補體成分，這也正是適應其作用之所需。不論在經(jīng)典途徑還是在旁路途徑，當C3被激活物質(zhì)激活時，其裂解產(chǎn)物C3b又可在B因子和D因子的參與作用下合成新的C3bBb。后者又進一步使C3裂解。由于血漿中有豐富的C3，又有足夠的B因子和Mg2 ，因此這一過程一旦被觸發(fā)。就可能激活的產(chǎn)生顯著的擴大效應。有人稱此為依賴C3Bb的正反饋途徑，或稱C3b的正反饋途徑。

補體的兩條激活途徑有共同之處，又有各自的特點。在補體激活過程中，兩條途徑都是補體各成分的連鎖反應，許多成分在相繼活化后被裂解成一大一小兩個片段；不同的片段或片段的復合物可在靶細胞表面向前移動，如C42，C423，C5b，C567，雖亦可原始的激活部位就地形成復合物，但仍以移動為主，在激活過程中，補體成分和（或）其裂解產(chǎn)物組成更大的復合物，同時又都在擴大其激活效應，這一過程可形象地比喻為“滾雪球”。l實際兩條途徑相互作用，發(fā)揮協(xié)同作用，增加補體系統(tǒng)對機體的保護，過激后成為免疫過激（也就是過敏反應），造成對機體的損害。

補體系統(tǒng) - 理化性質(zhì)

補體系統(tǒng)中各成分的理化性狀，補體成分大多是β球蛋白，少數(shù)幾種屬a或γ球蛋白，分子量在25～390KD之間。在血清中的含量以C3為zui高，達1300μg/ml，其次為C4、S蛋白和H因子，各約為C3含量的1/3；其他成分的含量僅為C3的1/10或更低。

補體系統(tǒng) - 補體受體

補體成分激活后產(chǎn)生的裂解片段，能與免疫細胞表面的特異性受體結(jié)合。

這對于補體發(fā)揮其生物學活性具有重要意義。

補體受體(complementruceptor，CR)曾按其所結(jié)合配體而命名為C3b受體、C3d受體等；但經(jīng)詳細研究后發(fā)現(xiàn)，補體受體并非僅與C3裂解產(chǎn)物反應，因而按其發(fā)現(xiàn)先后依次命名為CR1（CD35），CR2（CD21），CR3（CD11b/CD18），CR4(gp150，90：CD11c/CD18)。其主要特征列于表3-5。此外，尚有其他補體成分的受體，如Ciq受體、C3a受體、C受體等。因?qū)ζ淞私獠粔蚯宄?，不擬介紹。

一、CR1（CD35）

CR1作為免疫粘附(immuneadherent，IA)受體而引起免疫粘附現(xiàn)象早已熟知。此受體也稱為C3b受體或C3b/C4b受體。據(jù)報道，紅細胞上的CR1數(shù)約為50-1400個/細胞，其數(shù)目顯著少于B細胞和吞噬細胞，但體內(nèi)90%的CR1卻存于紅細胞上。

提純的CR1為分子量約200kD的糖蛋白，但后來發(fā)現(xiàn)它有4種分子量不同的同種異型。Wong等（1986）已經(jīng)闡明，分子量的差異是由于基因不同所致。

CR1的免疫功能可能有以下幾方面：①中性粒細胞和單核-巨噬細胞上的CR1，可與結(jié)合在細菌或病毒上的C3b結(jié)合，促進吞噬細胞的吞噬作用；②促進兩條激活途徑中的C3轉(zhuǎn)化酶（C42），C3bBb）的激活；③作為I因子的輔助因子，促使C3b和C4b滅活；④紅細胞上的CR1可與被調(diào)理（結(jié)合有C3b）的細胞、病毒或免疫復合物等結(jié)合，以便運送到肝、脾進行處理，SLE病人免疫復合物量明顯增多，其紅細胞膜上的CR1在體內(nèi)有運送免疫復合物的作用；⑤B淋巴細胞膜上的CR1與CR2協(xié)同作用下，可促使B細胞活化。

二、CR2（CD21）

CR2舊稱C3d受體，已經(jīng)證明，它是B細胞上的EB病毒受體。CR2配體按其親和性的高低程度依次為C3dg、C3d、Ic3b。C3b親和性雖低，但亦可與其反應。

CR2的免疫功能尚未闡明清楚，但實驗表明，當加入CR2配體時可使B細胞活化。據(jù)此推想，在抗體的二次應答中它也許會想某種作用，即借結(jié)合在抗原復合物上的C3裂解產(chǎn)物，引起針對該抗原的二次抗體應答。

三、CR3（CD11b/CD18）

CR3亦稱為Ic3b受體，CR3的配體是iC3b,但CR1、CR2、也和iC3b反應。CR3與配體結(jié)合時尚需有二價離子存在，為其特點。

CR3是由分子量165kD的α鏈（CD11b）和95kD的β鏈(CD18)非共價結(jié)合的糖蛋白，識別此分子的單克隆抗體有Mac-1和Mo-1等。CR3與CR4（CD11C/CD18）有共同的β鏈，因此其功能也多有相似之處，白細胞粘附缺陷?。╨eucocyteadhesion deficiency）病人缺乏這種共同的β鏈。病人的中性粒細胞雖正常，但不能停留在感染的部位，因此病人易反復遭受感染。這表明CR3和CR4均與吞噬功能密切相關。

四、CR4（gp150/95，CD11c/CD18）

中性粒細胞和單核-巨噬細胞高度表達本受體。其配體為iC3b，但針對其他補體受體的單克隆抗體不能阻斷CR4與iC3b的結(jié)合，證明CR4的存在。CR4與gp150/95為同一分子，對其功能尚有諸多不明之處。據(jù)認為CR4在排除組織內(nèi)與iC3b的結(jié)合的顆粒上起作用。它和CR3一樣，與配體結(jié)合需有二價離子的存在。CR3很可能在機體防御上有重要作用。

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